Популярний ядерний наркотик облили каструлею холодної води.
4 червня компанією було призупинено зарахування нових пацієнтів у конвеєр RYZ101 під RayzeBio, рекордне придбання BMS, через брак актинідів-225 (Ac-225), складовий нуклід у RYZ101, який є ключовим інгредієнтом у RYZ101.
Усередині країни залежність від імпорту нуклідної сировини та дефіцит локальних поставок стримували розвиток галузі, що стало загальним консенсусом у галузі; а призупинення трубопроводу RYZ101 RayzeBio змусило інвесторів справді усвідомити, що це глобальна проблема.
Правда, як світовий лідер у виробництві ядерних препаратів, Novartis також страждав від нестачі нуклідів, щоб обмежити комерціалізацію продукції, щоб вивільнити серйозну проблему.
Як відомо, Pluvicto від Novartis, перший у світі ядерно-зв’язаний лікарський засіб (RDC), страждає від дефіциту потужностей (включаючи дефіцит ізотопів) з моменту його запуску. Лише наприкінці жовтня 2023 року FDA вилучило Pluvicto зі списку дефіциту ліків, що є лише короткостроковим ризиком, який було знято, і не означає, що з цим справа завершена.
Novartis також прискорює планування потужностей з виробництва ядерних препаратів і до кінця 2023 року планує витратити понад 600 мільйонів доларів США на будівництво заводу з виробництва ядерних препаратів у Китаї, а поточна кількість заводів компанії з виробництва ядерних препаратів досягла шести ( завод у США в Індіанаполісі був схвалений FDA для виробництва на початку 2024 року і наразі є найбільшим заводом Novartis з виробництва ядерних препаратів); виходячи з гарантії виробничих потужностей, компанія Pluvicto збільшить продажі на піку з 2 до 3 мільярдів доларів.
Зіткнувшись із обмеженнями та ризиками, пов’язаними з проблемою ядерної потужності, ми також повинні відчути величезні можливості, які в ній приховані.
1. Значення ядерного виробництва ліків
Коротше кажучи, основна суперечність виробництва ядерних ліків в основному випливає з кількох рівнів: період напіврозпаду нуклідів, який впливає на виробництво та розподіл, умови, що перешкоджають виробництву нуклідів, і труднощі процесу виробництва самих ядерних ліків.
Період напіврозпаду різних нуклідів коливається від 0.0018 секунд для полонію до 4,5 мільярдів років для урану. Для терапевтичних нуклідів як довгий, так і короткий період напіврозпаду непридатні, причому занадто короткий період викликає проблеми з постачанням і виробництвом і впливає на тривалість часу, протягом якого терапевтичний препарат може діяти в організмі, тоді як занадто довгий період залишає радіацію в організмі для тривалі періоди часу, що призводить до погіршення прихильності пацієнта та підвищених ризиків для безпеки.
Період напіврозпаду нуклідів приносить багато «клопоту».
Негайним впливом короткого періоду напіврозпаду нуклідів є необхідність захистити аспекти збереження та транспортування ланцюга постачання.
Pluvicto від Novartis, наприклад, є низькомолекулярною сполукою PSMA, яка зв’язується з терапевтичним радіонуклідом Lu-177, тому термін її придатності залежить від періоду напіврозпаду Lu-177, який становить 6,647 днів, і Сам Pluvicto має термін придатності приблизно 5 днів, а це означає, що нуклід потрібно відправити на фабрику для переробки в препарат RDC відразу після виробництва, поки виробництво препарату закінчено. Препарат RDC, тоді як препарат потрібно швидко відправити безпосередньо пацієнтам для використання після завершення виробництва.
Тісно взаємозв’язаний ланцюжок виробництва, зберігання, транспортування та розповсюдження висуває підвищені вимоги до будь-якої світової компанії, що займається виробництвом ядерних препаратів, яка має не тільки виробляти ядерні ліки, але й забезпечувати своєчасне та безпечне розповсюдження без помилок.
Варто зазначити, що нукліди в основному виробляються двома способами: реакторами та газовими педалями, і на даний момент 80% медичних радіонуклідів у світі виробляється в реакторах, причому велика кількість реакторів зосереджена в Європі та Сполучених Штатах. Навпаки, якщо не враховувати кваліфікацію та сертифікацію, у вітчизняному виробництві та підготовці нуклідів бракує обладнання та розвиненої технології, лише невелику частину йоду-131я виробляю всередині країни з 2008 року, а інші медичні ізотопи в основному залежать від імпорту протягом тривалого періоду часу, що ненавмисно посилює нестабільність ланцюга поставок і вартість сировини для нуклідів.
У новому поколінні рівня виробництва лікарських засобів RDC також існують високі бар’єри та деякі труднощі, не тільки раніше згадані нукліди потребують спеціального виробництва обладнання та використання суворих вимог, а по-друге, RDC як різновид поєднаних ліків, досліджень і розробок труднощі, складний виробничий процес, ядерні фармацевтичні компанії повинні мати дуже сильний досвід і інтеграційні можливості, щоб завершити цю серію домовленостей.
Крім того, глобальне постачання та підготовка -репрезентативного нукліда Lu-177 та -репрезентативного нукліда Ac-225 також може показати деякий поточний стан глобального виробництва та підготовки нуклідів.
Lu-177 наразі є найбільш часто використовуваним нуклідом у RDC. Незважаючи на те, що багато виробників встановлюють відповідну потужність реактора (включаючи ITM, Curium тощо), велика кількість досліджуваних препаратів (близько 305 клінічних випробувань із застосуванням терапевтичних засобів із позначкою Lu-177- по всьому світу) і велика кількість реакторів наближення до кінця терміну їх служби поставило Lu-177 під загрозу дефіциту.
З іншого боку, ситуація тривалої залежності від імпорту Lu-177 була покращена в Китаї, і вже є вітчизняні реактори, які реалізують масове виробництво та постачання вітчизняного Lu-177.
Ac-225 розглядається як потенційно новий вибір терапевтичного ядерного препарату, не лише 10-денний період напіврозпаду довший, ніж Lu-177, але й альфа-промені, які він вивільняє, слабші в проникнення та сильніша вбивча здатність, що означає, що відповідний препарат має можливість кращої ефективності та кращої безпеки, якщо здатність націлювання ліганду є відповідною.
Наразі було виявлено декілька технологій, які використовуються для виробництва Ac-225, але ще немає технології, яка могла б досягти великомасштабного масового виробництва для задоволення потреб комерціалізації, а також великої кількості ядерних реакторів і педалі газу мають річну продуктивність менше 1 кюрі.
2, нещодавні злиття та поглинання ядерних препаратів та інвестиційні справи починають з’являтися
Останнім часом, окрім великих фармацевтичних компаній для отримання більшої кількості потенційних ядерних препаратів або конвеєра RDC, ядро інвестицій та випадків злиття та поглинань у галузі ядерних препаратів, виробнича потужність цільового об’єкта злиття та поглинання також все більше й більше наголошується.
Дві угоди AZ щодо FusionPharmaceuticals і NucleusRadioPharma виражають її «прагнення до таланту» в галузі ядерних препаратів, а також повністю вивчені з уроків недостатніх виробничих потужностей Novartis Pluvicto як попередника.
Основний клінічний конвеєр Fusion, FPI-2265, має великий потенціал для основної терапії Pluvicto, і більш перспективним є конвеєр ɑнуклеотидно-націленої терапії (TAT), FPI-2068.
Залишається поза увагою той факт, що завод Fusion має можливості для клінічного та комерційного виробництва ТАТ і, як очікується, зможе виробляти до 100 000 доз на рік. Останні новини показують, що виробничі потужності компанії завершили валідацію GMP і виготовили першу клінічну дозу цільової терапії ɑ Nucleus.
Інвестиції AZ у Nucleus, ядерний лікарський препарат CDMO, який займається різними видами діяльності, починаючи від формулювання та аналітичної розробки до нормативних документів і розробки та виробництва цільової променевої терапії, також спрямовані на побудову мережі постачання, спрямованої на швидшу та ефективнішу доставку, відстеження та доставку матеріалів пацієнтам. .
Гігант Novartis також нарощує власну потужність, і, окрім будівництва великої кількості власних потужностей, у травні він придбав компанію ядерних лікарських засобів MarianaOncology. Основною компанією Mariana є MC-339, механізм для невеликих пептидів молекула для перенесення радіоактивного актинія (Ac) як корисного навантаження, який зараз знаходиться на стадії до та після Ind.
У Novartis зазначили, що придбання Mariana було зумовлено насамперед її здатністю постачати клінічні ядерні препарати, і що Mariana вже створила власне виробниче підприємство, і додавання Mariana могло б дати короткостроковий поштовх Novartis для виробництва ядерних препаратів.
Окрім знайомих гігантів MNC, європейські та американські лідери ядерної медицини також швидко об’єднують виробничі потужності. У квітні Curium запропонував придбати Monrol, щоб значно розширити потужності Lu-177 і охопити мережу ПЕТ.
3. Потенційні M&A АБО можливості зростання
Усі тенденції вказують на один висновок: активи ядерних препаратів у країні та за кордоном із виробничими потужностями та передовими технологіями виробництва, швидше за все, стануть потенційними цілями M&A. Повернемося до внутрішнього середовища, з розбиттям льоду нових ядерних лікарських засобів, традиційний ядерний препарат, що підтримує лідерство, вибухне енергійною життєвою силою.
З глобальної тенденції нових ядерних, Ac-225 і Pb-212 наразі слідують за Lu-177 після популярного напряму досліджень і розробок, але також за останні 10 років, найбільш перспективні ліки на етапі комерціалізації галузі ймовірність злиттів і поглинань дуже висока.
(Властивості розпаду медичних альфа-випромінюючих нуклідів)
ActiniumPharmaceuticals, біотехнологічна компанія, відома своєю технологією Ac-225, також є світовим лідером у зв’язках антитіл із випромінюванням (ARC). Незважаючи на те, що вже подано маркетингову заявку для його основного трубопроводу, Iomab-B, його обраними показаннями є переважно гематологічні пухлини (AML), що дещо обмежує його майбутню ринкову уяву.
Зокрема, Actinium володіє циклотронним методом виробництва Ac-225 і методом виробництва Ac-225 високої чистоти, який може бути дешевшим і більш продуктивним методом у комерційних масштабах; компанія також виклала відповідну запатентовану технологію для труднощів цього методу виробництва (очищення та відновлення інших домішок).
PerspectiveTherapeutics також є компанією з виробництва ядерних препаратів, яка займається відкриттям і розробкою ліків на основі альфа-частинок, головною технологією якої є поле Pb-212.
На даний момент основними продуктами компанії для клініки є VMT- -NET (націлений на SSTR2), VMT01 (націлений на MC1R), PSV359 (націлений на FAP-a), відповідно, для лікування нейроендокринних пухлин, меланоми та пан- видів пухлин, і ряд клінічних даних буде оголошено в третьому кварталі 2024 року.
Що стосується виробництва, компанія підписала 10--річний контракт на постачання сировини з Національним центром розробки ізотопів США та придбала виробничий майданчик Lantheus у Нью-Джерсі. Співпрацюючи з CDMO, компанія планує продовжувати розширення власне забезпечення потужністю.
Озираючись назад на Китай, нові препарати RDC ще не вийшли на стадію комерціалізації, але дивлячись у майбутнє, традиційні лідери підтримки ядерних препаратів все ще матимуть величезну перевагу, основні підприємства включають China Tongyue та Dongcheng Pharmaceuticals.
Китай зі спицями та Dongcheng Pharmaceuticals у країні мають інтегрований макет ядерних препаратів, не лише з перерахованими ядерними лікарськими засобами та платформою для досліджень і розробок, але також із базою виробництва нуклідів та мережею платформи розподілу.
Крім того, Yuanda Pharmaceutical через роки появи макета, дохід сегмента ядерних препаратів у 2023 році склав 220 мільйонів гонконгських доларів, темпи зростання майже на 300%, майбутня комерціалізація продукції та впровадження різноманітних конвеєрних поставок прискорить спалах її дохід.
Висновок: бульбашка ядерних ліків дійсно існує, але її недостатньо, щоб лопнути, і з вирішенням проблеми терапевтичних ліків, пов’язаних з нуклідами, є ймовірність того, що народження препарату-бомби, ніж Pluvicto, також є більш важким.
Можливість для M&A заходів все ще має бути.
